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详情描述：

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道常见的间叶源性肿瘤，其发病机制关键在于c-kit基因功能获得性的突变(gain-of-function mutation)以及由此导致的KIT蛋白的异常活化。c-kit基因的蛋白产物KIT属于受体酪氨酸激酶家族，其异常活化导致连续不受抑制的瀑布式级联反应。引起肿瘤细胞不受控制的增殖。
胃肠道间质瘤(GIST)被普遍认为具有潜在恶性，手术切除是治疗GIST的主要手段。然而复发、转移或无法切除的GIST对传统的放、化疗不敏感。据报道有效率不足5％。有远处转移GIST病人中位生存时间约20个月，有局部复发者则为9-12月。直至2001年首例GIST病人应用格列卫（甲磺酸伊马替尼）治疗获得成功后，格列卫对GIST的治疗效果才在世界范围的临床应用中得到证实。
格列卫（甲磺酸伊马替尼）是如何起作用的？
格列卫的治疗靶点包括BCR-ABL融合蛋白、跨膜受体KIT及血小板衍生生长 因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)等。KIT是一145 ku的跨膜糖蛋白，是位于4ql1～12原癌基因c-kit的产物，属受体酪氨酸激酶家族。正常KIT的激活途径需与配体干细胞因子(stem cell factor，SCF)在细胞膜外结合，并形成二聚体，从而磷酸化而激活，其生理作用在于刺激细胞增殖，增强细胞存活能力。格列卫通过发挥ATP结合的竞争性拮抗剂的作用，阻止胃肠道间质瘤(GIST)中异常激活的KIT将磷酸基团从ATP上转移过来，从而中断信号传导抑制细胞增殖。
PDGFRA基因位于4q12，其结构和组成与c-kit基因相似，且位置邻近，故可能源于同一祖系基因。该基因的编码产物PDGFRA也属于受体酪氨酸激酶家族，作用与KIT类似。近来研究显示，在35％未发现c-kit基因突变的GIST中存在PDGFRA基因突变。目前研究发现c-kit基因突变和 PDGFRA基因突变在GIST中很少同时出现，具有排他性。由于PDGFRA基因与c-kit基因在结构和功能上都很相似，因此PDGFRA基因突变在 KIT阴性的GIST的发病机制中可能起了替代c-kit基因突变的作用。PDGFRA也是格列卫的治疗靶点，因此这就能解释为何部分无c-kit基因突变的GIST仍对该药显示出良好疗效效。
临床疗效
为客观评估格列卫（甲磺酸伊马替尼）对进展期胃肠道间质瘤(GIST)的治疗效果，2000年6月，美国Dana.Farber癌症研究所、 Fox．Chase癌症中心、俄勒冈卫生科学大学癌症研究所和芬兰赫尔辛基大学共同开展了一项多中心、开放性、随机性的临床II期研究 (CSTIB2222)，共有147例病人入组，治疗剂量参照格列卫（甲磺酸伊马替尼）治疗CML病人达到抑制KIT时靶区胞浆中的血药浓度，随机分为 400mg／a组和600mg／d组，如400mg／d组的病人在治疗过程中疾病有所进展则转入600mg／d组，600mg／d组病人如疾病进展则退出研究。疗效评估应用功能显像相同的计算机断层成像(CT)扫描或MRI；部分CT显像不足的病人应用F-2-脱氧 -右旋-葡萄糖正电子发射断层扫描显像(PET)。疗效评估依据美国西南肿瘤组 (SWOG)制定的标准，把缓解情况分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。在对所有病人进行了>9个月的随访后得出的结论是：无完全缓解和部分缓解者占53．7％，疾病稳定者占27．9％，疾病进展者占13．6％，即 81．6％的病人从格列卫（甲磺酸伊马替尼）的治疗中受益；中位缓解的持续时间和生存率尚未达到；两组之间的安全性和有效性无显著差别。继该研究后，其他研究中心也相继开展了类似研究，进一步证实格列卫对胃肠道间质瘤的临床疗效和安全性。